Propionato de imidazol: Microbioma y corazón.

Durante los últimos años, ha emergido un nuevo actor en la interacción entre microbioma, metabolismo y enfermedad crónica: el propionato de imidazol. Este compuesto se produce en el intestino a partir del aminoácido histidina, mediado por ciertas bacterias.

Y no es un producto inofensivo: múltiples estudios recientes lo vinculan con riesgos significativos en diabetes, resistencia a la insulina, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular.

Conexión entre propionato de imidazol y diabetes, enfermedad cardiovascular y dieta.

1. Propionato de imidazol y diabetes mellitus tipo 2.

• En la cohorte MetaCardis europea, quienes tenían prediabetes o diabetes tipo 2 mostraban niveles circulantes de propionato de imidazol significativamente mayores que los individuos sanos, incluso después de ajustar por múltiples factores de riesgo tradicionales.
  
• El propionato de imidazol interfiere en el metabolismo de la glucosa, siendo los niveles de propionato de imidazol más altos en sujetos con diabetes tipo 2. El propionato de imidazol compromete la señalización de insulina a través de activación de la vía p38γ → mTORC1 → p62 → IRS.
  
• El propionato de imidazol interfiere con el efecto de la metformina (fármaco estándar de la diabetes). En cultivos celulares y modelos animales, el propionato de imidazol reduce la eficacia de la metformina al activar rutas que inhiben la señalización de insulina.
  

2. Propionato de imidazol y enfermedad cardiovascular.

• Recientemente, un estudio publicado en Nature identificó que elevados niveles de propionato de imidazol se asocian con mayor extensión de placas arteriales, tanto en humanos como en modelos de ratón. En ratones predispuestos a aterosclerosis, la administración de propionato de imidazol era suficiente para inducir placas, incrementando inflamación local y sistémica.
  
• Se describió que propionato de imidazol actúa a través del receptor I1R (nischarin) en células mieloides para promover la progresión de la aterosclerosis; bloquear esta vía en modelos animales redujo el desarrollo de placas inducidas por propionato de imidazol o dieta alta en colesterol.
  
• Un estudio en pacientes con enfermedad coronaria halló que los niveles de propionato de imidazol predicen el riesgo cardiometabólico incluso en contextos de enfermedad aterosclerótica conocida.
  
• En modelos celulares el propionato de imidazol deteriora la función del endotelio vascular, disminuyendo su capacidad de reparación y regeneración.
  

3. Propionato de imidazol en insuficiencia cardíaca y mortalidad.

• En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, se hallaron niveles elevados de propionato de imidazol, asociados con disbiosis intestinal y peor pronóstico.
  
• En estudios poblacionales, niveles elevados de propionato de imidazol se correlacionan con menor supervivencia.
  

4. Influencia de la dieta, fibra y microbioma.

• En el artículo Diet, gut microbiota and histidine metabolism toward imidazole propionate production in relation to type 2 diabetes, se observó que un mayor consumo de fibra dietética estaba asociado a niveles más bajos de propionato de imidazol y menor ratio propionato de imidazol/histidina; mientras que la ingesta de histidina por sí sola no mostraba correlación directa con propionato de imidazol en población general, lo que sugiere que lo que importa es cómo el microbioma metaboliza esa histidina.
  
• Dietas obesogénicas y modelos animales con disbiosis favorecen el aumento de propionato de imidazol: en minipigs bajo dieta alta en grasas y deficiencia de colina, la microbiota cambia (menos diversidad, aumento de familias como Enterobacteriaceae) y los niveles circulantes de propionato de imidazol aumentan, con alteración del metabolismo hepático y señalización insulínica.
  
• Algunos estudios recientes han explorado cómo la ayuno intermitente puede reducir niveles de propionato de imidazol, modulando el microbioma y el metabolismo asociado.
  

Propionato de imidazol. Riesgos y mecanismos de acción.

• Perturbación de la señal de insulina: propionato de imidazol activa mTORC1 y la vía p38γ en hígado y tejidos periféricos, inhibiendo el efecto de la insulina, lo que conduce a resistencia insulínica.
  
• Interferencia con tratamientos: puede inhibir la acción de la metformina, lo que es particularmente preocupante en pacientes con diabetes mellitus 2.
  
• Estimulación de inflamación vascular: al actuar sobre células del sistema inmune y tejido vascular, promueve fenómenos inflamatorios locales y sistémicos que favorecen la formación de placas ateroscleróticas.
  
• Deterioro endotelial: reduce la capacidad reparativa del endotelio, esencial en prevención de daño vascular.
  
• Asociaciones con mortalidad y pronóstico cardiovascular: niveles más altos predicen peor supervivencia y están implicados en patología cardiovascular.
  

Propionato de imidazol. Implicaciones clínicas y perspectivas futuras.

1. Biomarcador prometedor: el propionato de imidazol podría convertirse en un biomarcador temprano de riesgo cardiovascular, especialmente en individuos con factores de riesgo subclínicos.
   
2. Objetivo terapéutico emergente: bloquear la vía propionato de imidazol → I1R, o modular las bacterias productoras de propionato de imidazol, podrían ser estrategias futuras para prevenir aterosclerosis o mejorar metabolismo en diabéticos. En modelos animales ya se han ensayado antagonistas de I1R con éxito.
   
3. Intervenciones dietéticas / estilo de vida: dado que propionato de imidazol depende del microbioma, dietas ricas en fibra, estilos que promueven diversidad microbiana y posiblemente ayunos intermitentes podrían ayudar a limitar su producción.
   
4. Necesidad de estudios longitudinales humanos: la mayoría de los datos son asociaciones o intervenciones animales. Hace falta confirmar causalidad, umbrales de riesgo y estrategias óptimas de intervención en humanos.
   

En resumen…

El propionato de imidazol representa un puente entre la microbiota intestinal, las enfermedades metabólicas y cardiovasculares.

Aunque todavía está en fase emergente de investigación, ya hay suficientes señales para considerarlo un factor de riesgo adicional que vale la pena monitorear y, en el futuro cercano, modular.

Algunos riesgos cardiovasculares emergen de nuestra microbiota y su interacción con la dieta.

Para saber más…

Cai R, Xu W, Chen J, et al. High-fat diet increases imidazole propionate levels via gut microbiota alteration leading to insulin resistance in minipigs. BMC Microbiol. 2022;22(1):97.

Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergström G, Behre CJ, Fagerberg B, et al. Gut metagenome in European women with type 2 diabetes. Nature. 2013;498(7452):99–103.

Koh A, Molinaro A, Ståhlman M, Khan MT, Schmidt C, Mannerås-Holm L, et al. Microbially produced imidazole propionate impairs insulin signaling through mTORC1. Cell. 2018;175(4):947–961.e17.

Molinaro A, Nemet I, Bel Lassen P, Chakaroun R, Nielsen T, Aron-Wisnewsky J, Bergh PO, Li L, Henricsson M, Køber L, Isnard R, Helft G, Stumvoll M, Pedersen O, Smith JG, Tang WHW, Clément K, Hazen SL, Bäckhed F; MetaCardis Consortium. Microbially Produced Imidazole Propionate Is Associated With Heart Failure and Mortality. JACC Heart Fail. 2023 Jul;11(7):810-821.

Ridaura V, Faith J, Rey F, et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science. 2013;341(6150):1241214.

Vujkovic M, Taylor SR, Shaw RJ, et al. Imidazole propionate impairs metformin action through p38γ-dependent inhibitory phosphorylation of AMPK. Cell Metab. 2020;32(4):643–653.e4.

Yang H, Luo K, Peters BA, Wang Y, et al. Diet, Gut Microbiota, and Histidine Metabolism Toward Imidazole Propionate Production in Relation to Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2025 May 9:dc242816.

Dr. Antonio Alfonso García.

• Médico y Farmacéutico.
• MIR de Medicina Interna.
• Graduado en Nutrición Humana y Dietética.
• Graduado en Ciencia y Tecnología de los Alimentos.

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